一文读懂 胃癌的（新）辅助治疗

荷兰流行病学审核学术研究室的 van Zeijl 近期对前列腺癌的（新的）充分借助于于疗程顺利进行了种系统概述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有近千人死于前列腺癌，其发病叛将仍随之增长，迄今 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年死亡叛将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年死亡叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术后仍是疗程的支柱，但无论如何改进术式，仅仅选用手术后都很难全面提极低死亡叛将，必须充分借助于充分借助于于疗程手段。

种系统炎病毒疗程和自体疗法已被声称有效，学术研究者检索了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可外科手术后前列腺癌的特别 II/III 期的测试，以指标（新的）充分借助于于疗程对极低风险前列腺癌的。

充分借助于于疗程

充分借助于于疗程的的测试主要集中会在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年死亡叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，之外的测试针对极低风险 II 期患儿或 IV 期患儿。疗程方式包含放射治疗、自体疗程、介导、抗病毒、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 抑制（参看示意图 1）。

示意图 1 前列腺癌种系统疗程的发展

1． 放射治疗

尽管加成叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出性前列腺癌的标准疗程拟议，中会位穴居为 5.6～11 月末。由于既往学术研究样本量比较大，DTIC 和 MTIC 的还有待全面学术研究。

2． 自体疗程

自体疗法是通过启动时患儿自体种系统、增强自体应将答来对炎癌症，应将用前景良好。由于前列腺癌是自体原性超群的癌症之一，近数十年该领域学术研究国际上， 1995 年介导 a（IFNa）被批复主要用途充分借助于于疗程，2011 年开始自体检查点抑制逐渐兴起，这些自体疗法有更加极低的加成叛将、极短的无病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 介导

IFNa 疗程末期前列腺癌的效果从未得到声称，FDA 批复 IFNa 主要用途充分借助于于疗程是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相符合 试验（RCT），该试验推测极低抗抑郁药 IFNa 都能延至无病情恶化穴居（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量一般来说比较大（n = 280）且学术研究推测药品刺激性很强。后来的 RCTs 和其他学术研究都得以声称 IFNa 能延至远期无移出穴居（DMFS）和 OS。

该药品存在质疑的另一个原因就是其情况严重的刺激性发挥作用情况严重降低了患儿的穴居数量级。未来学术研究应将致力标识受益于 IFN 疗程的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的疗程。迄今发掘出PET（IFN-a-2b）只不过能延至 IIb/III-N1 期和溃疡M-患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利进行或已启动的极低风险前列腺癌充分借助于于疗程的 III 期的测试

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b相符合掩蔽性学术研究站起OS, RFS, QoL, 刺激性正常R启动时长20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹单炎

相符合1年极低抗抑郁药改组IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 刺激性

正常

C

启动时长

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

处置

3 年伊匹单炎

相符合

CPA

站起

OS, RFS, QoL, 刺激性

正常

F

启动时长

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母单炎

相符合

1 年极低抗抑郁药改组 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 刺激性

正常

R

启动时长

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

处置

1 年帕母单炎

相符合

CPA

站起

OS, RFS

正常

R

启动时长

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹单炎和CPA反之亦然纳武单炎

相符合

1 年纳武单炎和CPA反之亦然伊匹单炎

站起

OS, RFS

正常

C

启动时长

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

相符合

CPA

站起

OS, RFS, QoL, 有效性

正常

C

启动时长

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

处置

1 年逾泰利尼或曲美替尼

相符合

CPA

站起

OS, RFS, 有效性

正常

C

启动时长

2018

备注

R-招募，C-停止使用，F-启动，PEG-PET化，IFN-介导，

OS-总穴居，RFS-无病情恶化穴居，QoL-穴居疗程

2) 抗病毒

前列腺癌抗病毒可抑止持续性的自体加成以阻止移出。前列腺癌线粒体表逾多种不同的特别炎原，最平庸的抗病毒是能包含所有特别炎原可供炎原递呈线粒体（APC）标识并抑止充分的自体应将答。以前炎原异质性和抑止的自体抑制一般来说要强，此时抗病毒可能更加佳地发挥发挥作用发挥作用。

借助于自体线粒体产生的抗病毒是典M-的个体放射治疗程，但氢化这些抗病毒耗时很长，这给同种都是抗病毒的应将用遗留下来了空间。既往的测试推测迄今的同种都是抗病毒的欠佳，有些甚至可能有害，而自体抗病毒前景良好，2014 年 Wilgenhof 等借助于自体大脑皮质状线粒体（DC）疗程 III/IV 期术后患儿，6.4 年中会位随访期下一场有 1/3 患儿无病穴居且超过 50% 的患儿存活。

3) 炎 CTLA-4 炎体

线粒体刺激性 T 线粒体特别炎原 4（CTLA-4）是自体检查点线粒体因子抑制，CTLA-4 为基础 APC 能抑制 T 线粒体功能，进而削弱患儿自身的自体加成。伊匹单炎可以阻断 CTLA-4 发挥作用，促进 T 线粒体增殖和增殖。流行病学医师需要警惕伊匹单炎的抗抑郁药，最相似的不良加成包含腹泻、息肉、中会枢神经种系统副加成（如外周机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推测伊匹单炎显著提极低 III-IV 期患儿中会位 OS，28.5% 的患儿癌症得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批复伊匹单炎主要用途 III 和 IV 期不可外科手术后前列腺癌患儿的疗程。迄今有数项的测试仍在顺利进行，以学术研究不同抗抑郁药伊匹单炎针对不同已确定患儿的。

4) 炎 PD-1 炎体

举例来说死亡受体-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是线粒体表面的 T 线粒体共抑制线粒体因子。正常人组织中会 PD-1 与其配体 PD-L1 为基础后都能抑制过份的自体应将答，维持自体耐受。前列腺癌线粒体表逾 PD-L1 都能抑制 T 线粒体增殖和增殖，炎 PD-1 炎体都能阻断这一发挥作用。

相比较伊匹单炎，炎 PD-1 炎体的抗抑郁药较少发生但刺激性相当，主要的抗抑郁药包含腹泻、息肉、肝炎甚至肝衰竭、内分泌癌症、性疾病、肾功能减退以及红肿、瘙痒症等皮肤刺激性加成。

2015 年 EMA 批复炎 PD-1 炎体纳武单炎和帕母单炎主要用途疗程不可外科手术后的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 批复重新组建应将用纳武单炎和伊匹单炎疗程末期前列腺癌。学术研究声称纳武单炎显著提极低 BRAF 野生M-患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项特别的测试比较炎 PD-1 炎体与炎 CTLA-4 炎体或 IFNa 的，以及炎 PD-1 炎体主要用途可外科手术后末期前列腺癌患儿的，迄今试验仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 抑制

约 50% 的前列腺癌患儿存在 BRAF 基因，基因与湿热有关。启动时的苏氨酸受体激酶 BRAF 通过启动时丝裂原增殖受体受体激酶（MAPK）渠道在线粒体增殖中会发挥发挥作用极其重要发挥作用，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的酪氨酸受体激酶。

学术研究推测 BRAF 抑制威罗菲尼和逾泰利尼都能诱发 III-IV 期 BRAF 基因的患儿产生浓烈的应将答，但 6～8 月末后患儿会显现出抗药性和癌症进展，这种抗药性之外是由于 BRAF 再启动时或 MEK 基因（参看示意图 2）。

重新组建应将用 BRAF 抑制和 MEK 抑制都能延至 PFS 和 OS，降低加成叛将。相似的药品副加成包含关节痛、疲劳、脱发、恶心和腹泻，BRAF 抑制还能诱发肤损害，如红肿、铽、过份角化，甚至皮肤。

示意图 2 BRAF 抑制发生抗药性的原理

新的充分借助于于疗程

新的充分借助于于疗程不仅能改善实体的预后，还能提极低手术后外科手术后叛将和局部控制叛将，其都能通过监测加成和术后病理顺利进行指标，对新的充分借助于于疗程不应将答的患儿可以改回更加适宜的处置。极低风险前列腺癌的新的充分借助于于疗程还处在以前阶段，以自体疗程为主，包含介导、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 抑制、T-VEC，特别的测试仍在顺利进行中会。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批复主要用途疗程末期前列腺癌。T-VEC 都能在线粒体中会复制并激发这些线粒体产生粒线粒体-巨噬线粒体集落激发因子（GM-CSF），当这些线粒体裂解时 GM-CSF 被囚禁。）

小结

（新的）充分借助于于疗程在末期前列腺癌的良好引起了国际上的追捧，大家都在翘首期待 III 期的测试的验证结果，鉴于以前试验掩蔽到的不良血案情况严重影响患儿生活数量级，在追捧 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居数量级的指标。

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总编辑： 汪宇慧